TOP 20 Usher 候選基因分析（完整 6 層證據）
Pipeline Version: 0.1.0
Generated: 2026-02-16 (v3 — gnomAD gene_symbol fallback 修正後)
Scoring Layers: gnomAD constraint (0.20) + Expression (0.20) + Annotation (0.15) + Localization (0.15) + Animal Model (0.15) + Literature (0.15)
Coverage: gnomAD 93.8% | Expression 99.3% | Annotation 99.3% | Localization 99.3% | Animal Model 99.3% | Literature 99.3%
Tier Statistics: HIGH: 82 | MEDIUM: 9,626 | LOW: 11,469 | Total: 21,177 (18,328 unique gene_symbols)
方法論注意事項
計分公式
其中 available_weight 只計算有數據（非 NULL）的 evidence layer 權重。
已知偏差
只有 3 層數據的基因（如 gnomAD + annotation + literature），若每層分數都高，composite_score 會被膨脹（因為分母 available_weight 只有 0.50 而非 1.00）。因此本報告同時呈現兩個排名：
- ≥3 層 raw composite — 數學上最高分，但可能包含 3 層膨脹的基因
- ≥4 層 balanced composite — 更可靠的多證據支持排名
Part A: Raw Top 20（≥3 Evidence Layers）
| Rank |
Gene |
Composite |
Layers |
gnomAD |
Annotation |
Literature |
Expression |
Localization |
| 1 |
CACNA1C |
0.8830 |
3/6 |
0.929 |
0.862 |
0.843 |
— |
— |
| 2 |
TNF |
0.8676 |
3/6 |
0.718 |
0.992 |
0.943 |
— |
— |
| 3 |
ZAP70 |
0.8214 |
3/6 |
0.740 |
0.861 |
0.890 |
— |
— |
| 4 |
COL11A2 |
0.8025 |
3/6 |
0.771 |
0.802 |
0.845 |
— |
— |
| 5 |
C4B |
0.7987 |
3/6 |
0.809 |
0.816 |
0.768 |
— |
— |
| 6 |
SLC2A4 |
0.7856 |
3/6 |
0.625 |
0.879 |
0.905 |
— |
— |
| 7 |
NDE1 |
0.7812 |
3/6 |
0.653 |
0.835 |
0.898 |
— |
— |
| 8 |
CRHR1 |
0.7762 |
3/6 |
0.686 |
0.830 |
0.844 |
— |
— |
| 9 |
DLG5 |
0.7681 |
4/6 |
0.858 |
0.841 |
0.843 |
— |
0.500 |
| 10 |
LTA |
0.7643 |
3/6 |
0.631 |
0.822 |
0.884 |
— |
— |
| 11 |
OTOA |
0.7588 |
3/6 |
0.743 |
0.713 |
0.826 |
— |
— |
| 12 |
LRP6 |
0.7577 |
4/6 |
0.882 |
0.872 |
0.901 |
0.428 |
— |
| 13 |
MICA |
0.7567 |
3/6 |
0.621 |
0.807 |
0.888 |
— |
— |
| 14 |
MUC2 |
0.7567 |
3/6 |
0.637 |
0.747 |
0.925 |
— |
— |
| 15 |
CNTNAP2 |
0.7512 |
3/6 |
0.652 |
0.848 |
0.787 |
— |
— |
| 16 |
GREM1 |
0.7492 |
3/6 |
0.583 |
0.870 |
0.851 |
— |
— |
| 17 |
C2 |
0.7455 |
3/6 |
0.556 |
0.804 |
0.939 |
— |
— |
| 18 |
STRA6 |
0.7453 |
3/6 |
0.654 |
0.833 |
0.779 |
— |
— |
| 19 |
PIWIL1 |
0.7447 |
3/6 |
0.640 |
0.831 |
0.798 |
— |
— |
| 20 |
TBCD |
0.7437 |
3/6 |
0.638 |
0.811 |
0.818 |
— |
— |
觀察: 20 基因中有 18 個只有 3 層（gnomAD + annotation + literature），缺少 expression、localization、animal model。分數膨脹效應明顯。生物意義上需以 Part B 為主要參考。
Raw Top 20 中值得注意的基因
- NDE1 (#7): 雖然只有 3 層，但 NDE1 是 dynein 調控因子，12 篇纖毛文獻，5 篇直接實驗。與 PAFAH1B1/LIS1 功能相關（共同調控 cortical neuronal migration via dynein）。LOEUF=0.851 中度 constrained。
- OTOA (#11): Otoancorin，45 篇感覺系統文獻，在耳蝸 tectorial membrane attachment 有已知功能。與聽力損失高度相關。
- STRA6 (#18): 視黃醇受體，29 篇感覺文獻。STRA6 突變致 Matthew-Wood syndrome（眼睛發育異常），與視網膜功能直接相關。
- TBCD (#20): Tubulin folding cofactor D，參與微管動態。Cerebellum 38.2 TPM，有纖毛功能潛力。
Part B: Balanced Top 20（≥4 Evidence Layers）— 主要分析
| Rank |
Gene |
Composite |
Layers |
gnomAD |
Expr |
Annot |
Local |
Animal |
Lit |
| 1 |
DLG5 |
0.7681 |
4/6 |
0.858 |
— |
0.841 |
0.500 |
— |
0.843 |
| 2 |
LRP6 |
0.7577 |
4/6 |
0.882 |
0.428 |
0.872 |
— |
— |
0.901 |
| 3 |
PAFAH1B1 |
0.7414 |
6/6 |
0.969 |
0.597 |
0.832 |
1.000 |
0.000 |
0.927 |
| 4 |
CHRNA7 |
0.7394 |
4/6 |
0.477 |
0.436 |
0.866 |
— |
— |
0.895 |
| 5 |
DYNC1H1 |
0.7344 |
6/6 |
0.960 |
0.648 |
0.834 |
1.000 |
0.000 |
0.902 |
| 6 |
SMAD4 |
0.7227 |
6/6 |
0.904 |
0.529 |
0.897 |
1.000 |
0.000 |
0.921 |
| 7 |
DLG4 |
0.7116 |
5/6 |
0.935 |
0.674 |
0.857 |
— |
0.000 |
0.924 |
| 8 |
CETN2 |
0.7006 |
4/6 |
— |
0.396 |
0.828 |
1.000 |
— |
0.888 |
| 9 |
DLL1 |
0.6914 |
4/6 |
0.899 |
0.280 |
0.865 |
0.000 |
— |
0.875 |
| 10 |
CRMP1 |
0.6888 |
6/6 |
0.795 |
0.666 |
0.767 |
1.000 |
0.000 |
0.754 |
| 11 |
FGFR1 |
0.6857 |
5/6 |
0.874 |
0.615 |
0.888 |
— |
0.000 |
0.926 |
| 12 |
ATP1A3 |
0.6833 |
5/6 |
0.911 |
0.680 |
0.816 |
— |
0.000 |
0.860 |
| 13 |
ATP2B2 |
0.6832 |
5/6 |
0.923 |
0.688 |
0.826 |
— |
0.000 |
0.838 |
| 14 |
PKD1 |
0.6831 |
5/6 |
0.836 |
0.685 |
0.876 |
— |
0.000 |
0.930 |
| 15 |
ARL3 |
0.6826 |
6/6 |
0.736 |
0.545 |
0.804 |
1.000 |
0.000 |
0.923 |
| 16 |
GRIA2 |
0.6810 |
5/6 |
0.957 |
0.656 |
0.853 |
— |
0.000 |
0.877 |
| 17 |
SNCA |
0.6810 |
5/6 |
0.667 |
0.667 |
0.857 |
— |
0.000 |
0.932 |
| 18 |
HDAC6 |
0.6801 |
5/6 |
— |
0.573 |
0.887 |
1.000 |
0.000 |
0.934 |
| 19 |
VAMP2 |
0.6786 |
5/6 |
0.844 |
0.669 |
0.864 |
— |
0.000 |
0.838 |
| 20 |
TRIM71 |
0.6771 |
4/6 |
0.880 |
0.113 |
0.867 |
0.300 |
— |
0.632 |
逐基因詳細分析（Part B 排序）
#1 — DLG5（Discs Large 5）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7681 |
| Evidence layers |
4/6 (gnomAD + annotation + localization + literature) |
| gnomAD |
LOEUF=0.333 (norm=0.858) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=15.1 TPM, testis=18.6 TPM; enrichment=0.70 (未計入 scoring) |
| Localization |
HPA: Cell Junctions; proximity=0.500 |
| Literature |
168 篇; cilia=3, sensory=2, polarity=17, direct_exp=2; tier=direct_experimental |
解讀: DLG5 是 Scribble 極性複合物相關蛋白，調控 apicobasal polarity 和 cell junction 形成。Planar cell polarity (PCP) 信號是耳蝸毛細胞 stereocilia bundle 正確排列的關鍵。DLG5 突變小鼠有 neural tube defect。Cell junction 定位暗示其在感覺上皮 tight junction 維持中的角色。
#2 — LRP6（Wnt Co-receptor）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7577 |
| Evidence layers |
4/6 (gnomAD + expression + annotation + literature) |
| gnomAD |
LOEUF=0.270 (norm=0.882) — 高度 constrained, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=11.1 TPM, testis=7.8 TPM; enrichment=0.90; norm=0.428 |
| Localization |
無 HPA 定位數據 |
| Literature |
1,557 篇; cilia=13, sensory=35, polarity=44, direct_exp=3; tier=direct_experimental |
解讀: LRP6 是 canonical Wnt 信號的共受體。Wnt/PCP 信號通路對耳蝸毛細胞的平面細胞極性（stereocilia bundle 朝向）至關重要。 Wnt 信號也參與 ciliogenesis 調控。44 篇 polarity 文獻中有部分涉及 cochlear convergent extension。高度 constrained + 纖毛/感覺文獻使其成為值得深入研究的候選。
#3 — PAFAH1B1 / LIS1（Dynein 調控因子）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7414 |
| Evidence layers |
6/6 全層 |
| gnomAD |
LOEUF=0.100 (norm=0.969) — 極度 LoF intolerant (top 1%), pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=131.0 TPM; enrichment=1.17; norm=0.597 |
| Localization |
HPA: Centrosome; proximity=1.000 |
| Animal Model |
Mouse: Pafah1b1, Zebrafish: pafah1b1b (phenotype score=0) |
| Literature |
496 篇; cilia=4, sensory=3, direct_exp=4, cyto=424; tier=direct_experimental |
解讀: LIS1 是 cytoplasmic dynein 的關鍵調控因子，控制微管 minus-end transport。Dynein 負責 IFT（intraflagellar transport）逆行運輸，是纖毛維持的核心機制。LIS1 突變致 lissencephaly（無腦回畸形），極度 LoF intolerant 表明該基因不可或缺。與 Usher 的連結在於 dynein transport 對感覺纖毛（photoreceptor connecting cilium、stereocilia kinocilium）至關重要。6/6 全層 evidence 中 centrosome 定位尤為關鍵。
#4 — CHRNA7（菸鹼型乙醯膽鹼受體 α7）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7394 |
| Evidence layers |
4/6 (gnomAD + expression + annotation + literature) |
| gnomAD |
LOEUF=1.064 (norm=0.477) — 不 constrained |
| Expression |
GTEx cerebellum=0.09 TPM (低); enrichment=1.27; norm=0.436 |
| Localization |
無 HPA 定位數據 |
| Literature |
2,051 篇; cilia=8, sensory=21, hts=21; tier=direct_experimental |
解讀: CHRNA7 在 cochlear efferent 突觸和聽覺通路中有角色。分數偏高主要因 annotation (0.866) + literature (0.895) 都高。gnomAD 不 constrained 降低了其作為 essential gene 的可能性。缺少 localization 數據。優先級中等。
#5 — DYNC1H1（Cytoplasmic Dynein 重鏈）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7344 |
| Evidence layers |
6/6 全層 |
| gnomAD |
LOEUF=0.117 (norm=0.960) — 極度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=129.1 TPM; enrichment=1.68; norm=0.648 |
| Localization |
HPA: Centrosome + Cytosol; proximity=1.000 |
| Animal Model |
Mouse: Dync1h1, Zebrafish: dync1h1 (phenotype score=0) |
| Literature |
211 篇; cilia=10, sensory=9, direct_exp=6; tier=direct_experimental |
解讀: Dynein 重鏈——分子馬達的催化核心。驅動 IFT retrograde transport 和中心粒遷移。DYNC1H1 突變導致 cortical malformation 和 spinal muscular atrophy。纖毛中 dynein 運輸缺陷是多種 ciliopathy 的核心病理，連結 photoreceptor disc renewal 和 hair cell 功能。 10 篇纖毛文獻 + 9 篇感覺文獻在總 211 篇中比例很高（9%）。
#6 — SMAD4（TGF-β/BMP 核心轉錄因子）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7227 |
| Evidence layers |
6/6 全層 |
| gnomAD |
LOEUF=0.227 (norm=0.904) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=28.8 TPM; enrichment=1.10; norm=0.529 |
| Localization |
HPA: Cytosol + Nucleoplasm + Centrosome; proximity=1.000 |
| Animal Model |
Mouse: Smad4, Zebrafish: smad4a (phenotype score=0) |
| Literature |
6,577 篇; cilia=6, sensory=78, polarity=49; tier=direct_experimental |
解讀: TGF-β/BMP 信號通路的核心介導者。BMP signaling 在耳蝸發育中調控 hair cell 分化和 stereocilia polarity。SMAD4 也參與 cilia-dependent Hedgehog signaling。Centrosome 定位 + 高度 constrained + 6/6 全層 evidence 支持其在纖毛功能中的角色。
#7 — DLG4 / PSD-95（突觸後密度蛋白）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7116 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.166 (norm=0.935) — 極度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=224.5 TPM (極高); enrichment=2.24; norm=0.674 |
| Localization |
無 HPA 定位數據 |
| Animal Model |
Mouse: Dlg4, Zebrafish: dlg4a (phenotype score=0) |
| Literature |
2,000 篇; sensory=57, cyto=319, polarity=27; tier=direct_experimental |
解讀: DLG4/PSD-95 是感覺神經元突觸的核心支架蛋白。在 photoreceptor ribbon synapse 和 hair cell afferent synapse 中表達。其極度 LoF intolerance + 極高的 cerebellum 表達 + 大量感覺文獻，使其成為感覺突觸傳遞缺陷角度的重要候選。
#8 — CETN2（Centrin-2）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.7006 |
| Evidence layers |
4/6 (expression + annotation + localization + literature，缺 gnomAD) |
| gnomAD |
無數據（gnomAD v4.1 中此基因缺失） |
| Expression |
GTEx cerebellum=27.2 TPM, testis=40.5 TPM; enrichment=0.56; norm=0.396 |
| Localization |
HPA: Centrosome + Cytosol + Nucleoplasm; proximity=1.000 |
| Literature |
110 篇 (under-studied); cilia=17, sensory=8, direct_exp=11; tier=direct_experimental |
解讀: Centrin-2 是中心粒複製必需的 Ca²⁺-binding protein。在 connecting cilium 和 photoreceptor basal body 有表達。同家族 CETN3 已與 ciliopathy 有關連。110 篇中 17 篇纖毛文獻（15.5%）— truly under-studied 且纖毛比例極高。
#9 — DLL1（Delta-like 1, Notch Ligand）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6914 |
| Evidence layers |
4/6 (gnomAD + annotation + localization + literature) |
| gnomAD |
LOEUF=0.236 (norm=0.899) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=4.6 TPM; enrichment=0.43; norm=0.280 (未進入 scoring) |
| Localization |
HPA: Plasma membrane; proximity=0.000 |
| Literature |
751 篇; cilia=8, sensory=26, polarity=8, direct_exp=4; tier=direct_experimental |
解讀: Notch signaling 在 inner ear hair cell 命運決定中是關鍵通路。DLL1 作為 Notch ligand，調控 lateral inhibition（決定 hair cell vs supporting cell）。高度 constrained + 26 篇感覺文獻。Notch-cilia 互動近年有報導。
#10 — CRMP1（Collapsin Response Mediator 1）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6888 |
| Evidence layers |
6/6 全層 |
| gnomAD |
LOEUF=0.440 (norm=0.795) — 中高度 constrained, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=95.3 TPM (高); enrichment=2.43 (Usher 組織明顯富集); norm=0.666 |
| Localization |
HPA: Centrosome + Cytosol; proximity=1.000 |
| Animal Model |
Mouse: Crmp1, Zebrafish: crmp1 (phenotype score=0) |
| Literature |
178 篇; sensory=6, cyto=33; tier=hts_hit |
解讀: CRMP1 參與微管組裝和 axon guidance，在感覺神經元高度表達。Cerebellum enrichment 極高（2.43）。雖然纖毛文獻不多，但其在微管動態和感覺神經元發育中的角色，加上 centrosome 定位和全 6 層 evidence，使其成為有潛力的 under-studied 候選。
#11 — FGFR1（FGF Receptor 1）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6857 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.285 (norm=0.874) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=121.6 TPM; enrichment=1.31; norm=0.615 |
| Literature |
6,129 篇; cilia=35, sensory=132, direct_exp=8; tier=direct_experimental |
解讀: FGF 信號在耳蝸發育中調控 otic vesicle patterning 和 hair cell 分化。FGFR1 也參與 ciliogenesis 調控。132 篇感覺文獻 + 35 篇纖毛文獻是非纖毛基因中很高的數字。
#12 — ATP1A3（Na⁺/K⁺ ATPase α3）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6833 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.214 (norm=0.911) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=346.3 TPM (極高); enrichment=2.40; norm=0.680 |
| Literature |
527 篇; sensory=78; tier=hts_hit |
解讀: 神經元 Na⁺/K⁺ pump。ATP1A3 突變致 alternating hemiplegia of childhood 和 rapid-onset dystonia-parkinsonism，部分患者伴有聽力損失。在耳蝸 stria vascularis 高表達，維持 endolymph 離子梯度（聽覺轉導必需）。
#13 — ATP2B2（Plasma Membrane Ca²⁺ ATPase 2）⭐
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6832 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.190 (norm=0.923) — 極度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=164.7 TPM; enrichment=2.92 (最高之一); norm=0.688 |
| Literature |
180 篇; sensory=54; tier=hts_hit |
解讀: ATP2B2 是 Ca²⁺ extrusion pump。Atp2b2 突變 (deafwaddler) 小鼠完全失聰 — 在耳蝸毛細胞 stereocilia 頂端高度表達，負責 mechanotransduction 後的 Ca²⁺ 排出。極度 constrained + 最高 Usher tissue enrichment 之一（2.92）。如果此基因確認參與 Usher 通路，將直接連結 stereocilia Ca²⁺ homeostasis 與視聽退化。
#14 — PKD1 / Polycystin-1（已知 Ciliopathy 基因 — 陽性對照）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6831 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.360 (norm=0.836), pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=577.2 TPM (極高); enrichment=2.54; norm=0.685 |
| Literature |
2,521 篇; cilia=242, sensory=19, direct_exp=201; tier=direct_experimental |
解讀: 已知 ciliopathy 基因 — PKD1 突變致 autosomal dominant polycystic kidney disease。Polycystin-1 是 primary cilia 上的機械感受器。242 篇纖毛文獻、201 篇直接實驗。Pipeline 正確排名高位，作為陽性對照驗證 scoring 系統有效。
#15 — ARL3（ADP-Ribosylation Factor-like 3）⭐ NEW
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6826 |
| Evidence layers |
6/6 全層 |
| gnomAD |
LOEUF=0.557 (norm=0.736), pLI=0.930 |
| Expression |
GTEx cerebellum=51.7 TPM; enrichment=1.04; norm=0.545 |
| Localization |
HPA: Centrosome + Nucleoplasm; proximity=1.000 |
| Animal Model |
Mouse: Arl3, Zebrafish: arl3l1 (phenotype score=0) |
| Literature |
169 篇; cilia=88, sensory=49, direct_exp=45; tier=direct_experimental |
解讀: ARL3 是 已確認的纖毛信號蛋白，調控 ciliary protein trafficking（與 RP2/UNC119 組成 lipidated cargo release 複合物）。169 篇中 88 篇纖毛文獻（52%）和 49 篇感覺文獻（29%）— 在所有候選基因中纖毛相關比例最高。ARL3 突變在小鼠致 retinal degeneration 和 ciliopathy。此基因可能是真正的 Usher-adjacent ciliopathy 候選基因，值得最高優先研究。
#16 — GRIA2（Glutamate Receptor, AMPA 2）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6810 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.123 (norm=0.957) — 極度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=74.4 TPM; enrichment=2.29; norm=0.656 |
| Literature |
1,758 篇; sensory=87; tier=hts_hit |
解讀: GRIA2 是 AMPA receptor 核心亞單位。在 cochlear nucleus 和 auditory pathway 大量表達。Hair cell afferent synapse 使用 glutamatergic transmission。極度 LoF intolerant。
#17 — SNCA（α-Synuclein）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6810 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.691 (norm=0.667) |
| Expression |
GTEx cerebellum=73.9 TPM; enrichment=2.74; norm=0.667 |
| Literature |
4,084 篇; sensory=28, cyto=734, HTS=157; tier=direct_experimental |
解讀: Parkinson disease 相關蛋白。SNCA 在 synaptic vesicle 循環和 cytoskeleton 動態有角色。近年發現 synuclein 與 cilia 有交互作用。Cerebellum 高表達，但主要文獻集中在 neurodegeneration 而非 ciliopathy。
#18 — HDAC6（Histone Deacetylase 6）⭐ NEW
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6801 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 gnomAD) |
| gnomAD |
無數據 |
| Expression |
GTEx cerebellum=92.0 TPM; enrichment=1.08; norm=0.573 |
| Localization |
HPA: Cytosol + Nucleoplasm + Centrosome; proximity=1.000 |
| Literature |
2,915 篇; cilia=119, sensory=36, direct_exp=40, cyto=605; tier=direct_experimental |
解讀: HDAC6 是已知的 ciliogenesis 調控因子。它 deacetylates α-tubulin，調控 cilia disassembly。HDAC6 抑制劑（如 tubastatin A）可以穩定纖毛。119 篇纖毛文獻 + centrosome 定位。在 ciliopathy 治療研究中是重要靶點。其缺少 gnomAD 數據可能因位於 chrX 而非常染色體。
#19 — VAMP2（Synaptobrevin-2）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6786 |
| Evidence layers |
5/6 (缺 localization) |
| gnomAD |
LOEUF=0.345 (norm=0.844) — 高度 constrained, pLI=0.997 |
| Expression |
GTEx cerebellum=500.5 TPM (極高); enrichment=1.96; norm=0.669 |
| Literature |
1,286 篇; sensory=24, cyto=115, polarity=13; tier=hts_hit |
解讀: Synaptobrevin-2 是 SNARE 複合物核心成員，驅動 synaptic vesicle exocytosis。在 hair cell ribbon synapse 和 photoreceptor synapse 中有關鍵功能。極高的 cerebellum 表達（500 TPM）。
#20 — TRIM71（Tripartite Motif Containing 71）
| 指標 |
值 |
| Composite |
0.6771 |
| Evidence layers |
4/6 (gnomAD + annotation + localization + literature) |
| gnomAD |
LOEUF=0.275 (norm=0.880) — 高度 LoF intolerant, pLI=1.000 |
| Expression |
GTEx cerebellum=0.08 TPM (極低); enrichment=0.03; norm=0.113 |
| Localization |
HPA: Actin filaments + Focal adhesion sites + Plasma membrane; proximity=0.300 |
| Literature |
100 篇; cilia=1, sensory=5; tier=hts_hit |
解讀: TRIM71 是 RNA-binding protein，參與 miRNA 通路和幹細胞分化。高度 constrained 但表達極低且纖毛/感覺文獻很少。排名偏高可能因 annotation score 驅動。優先級較低。
優先級總結
最高優先 — 直接纖毛/感覺證據
| 基因 |
Layers |
核心理由 |
| ARL3 ⭐ |
6/6 |
已確認纖毛信號蛋白。52% 文獻為纖毛相關。Centrosome 定位。調控 ciliary cargo transport。 |
| PAFAH1B1 (LIS1) ⭐ |
6/6 |
Dynein transport 核心。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.10)。Centrosome 定位。IFT 核心。 |
| DYNC1H1 ⭐ |
6/6 |
Dynein 重鏈。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.12)。Centrosome 定位。纖毛逆行運輸。 |
| ATP2B2 ⭐ |
5/6 |
Atp2b2 突變小鼠失聰。stereocilia Ca²⁺ pump。極度 constrained (LOEUF=0.19)。Enrichment=2.92。 |
| HDAC6 ⭐ |
5/6 |
已知 ciliogenesis 調控因子。119 篇纖毛文獻。Centrosome 定位。 |
高優先 — 強多層證據
| 基因 |
Layers |
核心理由 |
| DLG4 (PSD-95) |
5/6 |
感覺突觸核心支架。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.17)。cerebellum 225 TPM。 |
| SMAD4 |
6/6 |
TGF-β/BMP 核心。Hair cell 分化和 Hedgehog signaling。Centrosome 定位。 |
| CRMP1 |
6/6 |
Under-studied centrosome 蛋白。Usher tissue enrichment=2.43。6/6 全層。 |
| LRP6 |
4/6 |
Wnt/PCP co-receptor。高度 constrained。Polarity 是 stereocilia bundle 排列關鍵。 |
| DLG5 |
4/6 |
Cell junction + polarity。PCP 信號對毛細胞至關重要。 |
| CETN2 |
4/6 |
纖毛/感覺文獻比例 15.5%。Centrosome 定位。同家族 CETN3 已有 ciliopathy 報導。 |
中優先 — 間接但有潛力
| 基因 |
Layers |
核心理由 |
| ATP1A3 |
5/6 |
Na⁺/K⁺ pump。部分患者有聽力損失。Stria vascularis 表達。 |
| FGFR1 |
5/6 |
FGF 信號調控 hair cell 分化。132 篇感覺文獻。 |
| DLL1 |
4/6 |
Notch ligand。Inner ear lateral inhibition 關鍵。 |
| GRIA2 |
5/6 |
AMPA receptor。Hair cell glutamatergic transmission。 |
| VAMP2 |
5/6 |
SNARE 蛋白。Ribbon synapse exocytosis。cerebellum 500 TPM。 |
陽性對照（驗證 pipeline 有效）
| 基因 |
已知疾病 |
Rank (≥4 layers) |
| PKD1 |
Autosomal dominant polycystic kidney disease |
#14 |
| SDCCAG8 |
Nephronophthisis-related ciliopathy, Bardet-Biedl |
#18 (score=0.6753) |
與上一版比較（v2 → v3）
| 變更 |
影響 |
| gnomAD coverage 78.5% → 93.8% |
+3,471 genes 獲得 gnomAD constraint 數據 |
| gene_symbol fallback 修正 |
許多有 NCBI numeric ID 的基因現在有 Ensembl mapping |
| HIGH tier 18 → 82 |
更多基因達到 score ≥ 0.7 + evidence ≥ 3 |
| 新進 top 20 |
ARL3、HDAC6 首次進入——兩者都是已確認的纖毛相關蛋白 |
| 3-layer inflation 更明顯 |
gnomAD 廣泛覆蓋後，gnomAD+annot+lit 三層組合更常見 |
建議下一步
- ARL3: 調查 ARL3 突變小鼠是否有聽力/視力表型；檢查 ARL3 在 photoreceptor connecting cilium 的 proteomics 數據
- ATP2B2: 查詢 Usher 患者 cohort 中的 ATP2B2 variants；小鼠 deafwaddler 模型的視網膜表型
- HDAC6: 評估 HDAC6 inhibitor 對 Usher 相關 ciliopathy 模型的治療潛力
- PAFAH1B1 / DYNC1H1: 調查 lissencephaly 患者是否有亞臨床聽力/視力退化
- 計分改進: 考慮對 3-layer-only 基因施加 penalty（如要求至少 1 個非 annotation/literature 層），以減少膨脹效應
- 補齊 CellxGene 單細胞數據（photoreceptor + hair cell 表達），可大幅提升 retina/inner ear 特異性判斷
gbanyan
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