gbanyan/usher-exploring
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usher-exploring/data/report/top20_candidate_analysis.md
gbanyan 13bba55ac7 docs: add top 20 candidate gene analysis with full 6-layer evidence 
Detailed analysis of top candidates from complete pipeline run with gnomAD
constraint, tissue expression, annotation, localization, animal model, and
literature evidence. Includes per-gene evidence breakdown, biological
interpretation, and prioritized recommendations for follow-up.

Co-Authored-By: Claude Opus 4.6 <noreply@anthropic.com>
2026-02-16 05:34:13 +08:00

16 KiB
Raw Blame History

TOP 20 Usher 候選基因分析（完整 6 層證據）

Pipeline Version: 0.1.0 Generated: 2026-02-16 Scoring Layers: gnomAD constraint (0.20) + Expression (0.20) + Annotation (0.15) + Localization (0.15) + Animal Model (0.15) + Literature (0.15) Coverage: gnomAD 78.5% | Expression 87.4% | Annotation 98.8% | Localization 63.7% | Animal Model 84.7% | Literature 100%

篩選條件

  • Composite score ≥ 0.68（加權平均，NULL-preserving）
  • Evidence layers ≥ 3/6
  • 以 gene_symbol 去重（取最高分 Ensembl ID）
  • 排序：composite_score DESC

#1 — DRD4（多巴胺受體 D4）

指標 值
Composite 0.7617
Evidence layers 3/6 (annotation + localization + literature)
gnomAD LOEUF=1.952 (norm=0.023, 不 constrained)
Expression GTEx cerebellum=7.0 TPM, testis=6.3 TPM, enrichment=1.09
Localization HPA: Plasma membrane + Centrosome; hits: centrosome
Literature 2,021 篇; sensory=33, HTS=20, cyto=87; tier=hts_hit

解讀: DRD4 在 centrosome 有定位，大量感覺系統文獻，但作為 GPCR 與 Usher 連結較間接。gnomAD 不 constrained，3/6 層排名偏高可能因 weighted_sum/available_weight 膨脹。優先級中等。

#2 — PAFAH1B1 / LIS1（Dynein 調控因子）⭐

指標 值
Composite 0.7414
Evidence layers 6/6 全層
gnomAD LOEUF=0.100 (norm=0.969) — 極度 LoF intolerant (top 1%)
Expression GTEx cerebellum=131.0 TPM, testis=125.6 TPM; enrichment=1.17
Localization HPA: Centrosome; hits: centrosome
Literature 496 篇; cilia=4, sensory=3, direct_exp=4, cyto=424; tier=direct_experimental

解讀: LIS1 是 cytoplasmic dynein 的關鍵調控因子，控制微管 minus-end transport。Dynein 負責 IFT（intraflagellar transport）逆行運輸，是纖毛維持的核心機制。LIS1 突變致 lissencephaly（無腦回畸形），極度 LoF intolerant 表明該基因不可或缺。與 Usher 的連結在於 dynein transport 對感覺纖毛（photoreceptor connecting cilium、stereocilia kinocilium）至關重要。

#3 — DYNC1H1（Cytoplasmic Dynein 重鏈）⭐

指標 值
Composite 0.7344
Evidence layers 6/6 全層
gnomAD LOEUF=0.106 (norm=0.966) — 極度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=129.1 TPM, testis=44.4 TPM; enrichment=1.68
Localization HPA: Centrosome + Cytosol; hits: centrosome
Literature 211 篇; cilia=10, sensory=9, direct_exp=6, cyto=110; tier=direct_experimental

解讀: Dynein 重鏈——分子馬達的催化核心。驅動 IFT retrograde transport 和中心粒遷移。DYNC1H1 突變導致 cortical malformation 和 spinal muscular atrophy。纖毛中 dynein 運輸缺陷是多種 ciliopathy 的核心病理，連結 photoreceptor disc renewal 和 hair cell 功能。

#4 — DLG5（Discs Large 5）

指標 值
Composite 0.7283
Evidence layers 3/6 (annotation + localization + literature)
gnomAD LOEUF=0.318 (norm=0.858, constrained)
Expression GTEx cerebellum=15.1 TPM, testis=18.6 TPM; enrichment=0.70
Localization HPA: Cell Junctions
Literature 168 篇; cilia=3, sensory=2, polarity=17, direct_exp=2; tier=direct_experimental

解讀: DLG5 是 Scribble 極性複合物相關蛋白，調控 apicobasal polarity 和 cell junction 形成。Planar cell polarity (PCP) 信號是耳蝸毛細胞 stereocilia bundle 正確排列的關鍵。DLG5 突變小鼠有 neural tube defect。

#5 — SMAD4（TGF-β/BMP 核心轉錄因子）⭐

指標 值
Composite 0.7227
Evidence layers 6/6 全層
gnomAD LOEUF=0.172 (norm=0.932) — 高度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=28.8 TPM, testis=17.4 TPM; enrichment=1.10
Localization HPA: Cytosol + Nucleoplasm + Centrosome; hits: centrosome
Literature 6,577 篇; cilia=6, sensory=78, HTS=162, polarity=49; tier=direct_experimental

解讀: TGF-β/BMP 信號通路的核心介導者。BMP signaling 在耳蝸發育中調控 hair cell 分化和 stereocilia polarity。SMAD4 也參與 cilia-dependent Hedgehog signaling。Centrosome 定位 + 高度 constrained 支持其在纖毛功能中的角色。

#6 — CHRNA7（菸鹼型乙醯膽鹼受體 α7）

指標 值
Composite 0.7187
Evidence layers 3/6 (expression + annotation + literature)
gnomAD LOEUF=0.448 (norm=0.791, 中度 constrained)
Expression HPA cerebellum=2; GTEx cerebellum=0.1 TPM; enrichment=1.27
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 2,051 篇; cilia=8, sensory=21, HTS=21; tier=direct_experimental

解讀: CHRNA7 在 cochlear efferent 突觸和聽覺通路中有角色。與聽力損失相關的 cholinergic signaling 已有報導。缺少 localization 數據限制了進一步判斷。

#7 — DLG4 / PSD-95（突觸後密度蛋白）⭐

指標 值
Composite 0.7116
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.079 (norm=0.980) — 極度 LoF intolerant (top 0.5%)
Expression GTEx cerebellum=224.5 TPM (極高); enrichment=2.24
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 2,000 篇; sensory=57, cyto=319, polarity=27; tier=direct_experimental

解讀: DLG4/PSD-95 是感覺神經元突觸的核心支架蛋白。在 photoreceptor ribbon synapse 和 hair cell afferent synapse 中表達。其極度 LoF intolerance + 最高的 cerebellum 表達之一 + 大量感覺文獻，使其成為感覺突觸傳遞缺陷角度的重要候選。

#8 — LTB（Lymphotoxin Beta）

指標 值
Composite 0.7109
Evidence layers 3/6 (annotation + localization + literature)
gnomAD LOEUF=1.781 (norm=0.111, 不 constrained)
Localization HPA: Centrosome; hits: centrosome
Literature 2,648 篇; cilia=6, sensory=8; tier=hts_hit

解讀: 免疫信號分子，centrosome 定位可能是細胞分裂期間的暫時性定位而非纖毛功能相關。gnomAD 不 constrained。與 Usher 連結較弱，優先級低。

#9 — LRP6（Wnt Co-receptor）

指標 值
Composite 0.7080
Evidence layers 3/6 (expression + annotation + literature)
gnomAD LOEUF=0.270 (norm=0.882) — 高度 constrained
Expression GTEx cerebellum=11.1 TPM, testis=7.8 TPM; enrichment=0.90
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 1,557 篇; cilia=13, sensory=35, direct_exp=3, polarity=44; tier=direct_experimental

解讀: LRP6 是 canonical Wnt 信號的共受體。Wnt/PCP 信號通路對耳蝸毛細胞的平面細胞極性（stereocilia bundle 朝向）至關重要。 Wnt 信號也參與 ciliogenesis 調控。高度 constrained + 纖毛/感覺文獻 + polarity 文獻使其成為值得深入研究的候選。

#10 — GBA1（Glucocerebrosidase）

指標 值
Composite 0.7059
Evidence layers 3/6 (expression + annotation + literature)
gnomAD 無數據
Expression GTEx cerebellum=9.6 TPM, testis=9.2 TPM; enrichment=0.89
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 890 篇; cilia=12, sensory=7, direct_exp=11; tier=direct_experimental

解讀: 溶酶體酶，GBA1 突變致 Gaucher disease。近年發現 lysosome-cilia 交互作用：autophagy 調控 ciliogenesis，溶酶體功能障礙影響纖毛 homeostasis。12 篇纖毛文獻在非纖毛基因中較多。

#11 — CETN2（Centrin-2）

指標 值
Composite 0.7006
Evidence layers 4/6 (expression + annotation + localization + literature)
gnomAD 無數據
Expression GTEx cerebellum=27.2 TPM, testis=40.5 TPM; enrichment=0.56
Localization HPA: Centrosome + Cytosol + Nucleoplasm; hits: centrosome_proteomics, centrosome
Literature 110 篇 (under-studied); cilia=17, sensory=8, direct_exp=11; tier=direct_experimental

解讀: Centrin-2 是中心粒複製必需的 Ca²⁺-binding protein。在 connecting cilium 和 photoreceptor basal body 有表達。同家族 CETN3 已與 ciliopathy 有關連。相對低發表量意味著 truly under-studied，但纖毛/感覺證據比例極高（17/110 = 15.5%）。

#12 — SDCCAG8（已知 Ciliopathy 基因 — 陽性對照）

指標 值
Composite 0.6965
Evidence layers 4/6 (expression + annotation + localization + literature)
gnomAD LOEUF=0.810 (norm=0.606, 中度 constrained)
Expression GTEx cerebellum=7.1 TPM, testis=7.3 TPM; enrichment=0.75
Localization HPA: Centrosome; hits: centrosome
Literature 71 篇; cilia=15, sensory=9, direct_exp=13; tier=direct_experimental

解讀: 已知 ciliopathy 基因 — SDCCAG8 突變致 nephronophthisis-related ciliopathy 和 Bardet-Biedl 相關表型。Pipeline 正確將其排為 top tier，作為陽性對照驗證 scoring 系統有效。

#13 — CRMP1（Collapsin Response Mediator 1）⭐

指標 值
Composite 0.6869
Evidence layers 6/6 全層
gnomAD LOEUF=0.301 (norm=0.866) — 高度 constrained
Expression GTEx cerebellum=95.3 TPM (高); enrichment=2.43 (Usher 組織明顯富集)
Localization HPA: Centrosome + Cytosol; hits: centrosome
Literature 178 篇; sensory=6, cyto=33; tier=hts_hit

解讀: CRMP1 參與微管組裝和 axon guidance，在感覺神經元高度表達。Cerebellum enrichment 極高。雖然纖毛文獻不多，但其在微管動態和感覺神經元發育中的角色，加上 centrosome 定位和高 constraint，使其成為有潛力的新候選。

#14 — ATP1A3（Na⁺/K⁺ ATPase α3）

指標 值
Composite 0.6833
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.156 (norm=0.940) — 高度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=346.3 TPM (極高); enrichment=2.40
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 527 篇; sensory=78; tier=hts_hit

解讀: 神經元 Na⁺/K⁺ pump。ATP1A3 突變致 alternating hemiplegia of childhood 和 rapid-onset dystonia-parkinsonism，部分患者伴有聽力損失。在耳蝸 stria vascularis 高表達，維持 endolymph 離子梯度（聽覺轉導必需）。

#15 — ATP2B2（Plasma Membrane Ca²⁺ ATPase 2）⭐

指標 值
Composite 0.6832
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.128 (norm=0.955) — 極度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=164.7 TPM; enrichment=2.92 (Usher 組織極度富集)
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 180 篇; sensory=54; tier=hts_hit

解讀: ATP2B2 是 Ca²⁺ extrusion pump。Atp2b2 突變 (deafwaddler) 小鼠完全失聰 — 在耳蝸毛細胞 stereocilia 頂端高度表達，負責 mechanotransduction 後的 Ca²⁺ 排出。極度 constrained + 最高 Usher tissue enrichment 之一。如果此基因確認參與 Usher 通路，將直接連結 stereocilia Ca²⁺ homeostasis 與視聽退化。

#16 — PKD1 / Polycystin-1（已知 Ciliopathy 基因 — 陽性對照）

指標 值
Composite 0.6831
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.360 (norm=0.836)
Expression GTEx cerebellum=577.2 TPM (極高); enrichment=2.54
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 2,521 篇; cilia=242, sensory=19, direct_exp=201; tier=direct_experimental

解讀: 已知 ciliopathy 基因 — PKD1 突變致 autosomal dominant polycystic kidney disease。Polycystin-1 是 primary cilia 上的機械感受器。242 篇纖毛文獻、201 篇直接實驗。Pipeline 正確排名，作為陽性對照。

#17 — FGFR1（FGF Receptor 1）

指標 值
Composite 0.6826
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.202 (norm=0.917) — 高度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=121.6 TPM, testis=31.3 TPM; enrichment=1.31
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 6,129 篇; cilia=35, sensory=132, direct_exp=8; tier=direct_experimental

解讀: FGF 信號在耳蝸發育中調控 otic vesicle patterning 和 hair cell 分化。FGFR1 也參與 ciliogenesis 調控。高度 constrained + 豐富的感覺/纖毛文獻。

#18 — KIFC1（Kinesin-14 Motor）

指標 值
Composite 0.6815
Evidence layers 4/6 (expression + annotation + localization + literature)
gnomAD LOEUF=0.706 (norm=0.660, 中度 constrained)
Expression enrichment=3.00 (最高)
Localization HPA: Centrosome; hits: centrosome
Literature 243 篇; cilia=7, cyto=144, direct_exp=2; tier=direct_experimental

解讀: Minus-end directed kinesin motor，參與 centrosome clustering 和 spindle formation。Centrosome 定位 + 極高 Usher tissue enrichment 值得進一步研究。

#19 — GRIA2（Glutamate Receptor, Ionotropic AMPA 2）

指標 值
Composite 0.6810
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.123 (norm=0.957) — 極度 LoF intolerant
Expression GTEx cerebellum=74.4 TPM; enrichment=2.29
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 1,758 篇; sensory=87; tier=hts_hit

解讀: GRIA2 是 AMPA receptor 核心亞單位。在 cochlear nucleus 和 auditory pathway 大量表達。Hair cell afferent synapse 使用 glutamatergic transmission。GRIA2 突變致 neurodevelopmental disorder。

#20 — SNCA（α-Synuclein）

指標 值
Composite 0.6810
Evidence layers 5/6 (缺 localization)
gnomAD LOEUF=0.397 (norm=0.817)
Expression GTEx cerebellum=73.9 TPM; enrichment=2.74
Localization 無 HPA 定位數據
Literature 4,084 篇; sensory=28, cyto=734, HTS=157; tier=direct_experimental

解讀: Parkinson disease 相關蛋白。SNCA 在 synaptic vesicle 循環和 cytoskeleton 動態有角色。近年發現 synuclein 與 cilia 有交互作用。Cerebellum 高表達，但主要文獻集中在 neurodegeneration 而非 ciliopathy。

優先級總結

最高優先

基因 理由
PAFAH1B1 (LIS1) Dynein transport 核心。6/6 全層。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.10)。IFT 是 ciliopathy 核心機制。
DYNC1H1 Dynein 重鏈。6/6 全層。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.11)。直接驅動纖毛逆行運輸。
ATP2B2 Atp2b2 突變小鼠失聰。stereocilia Ca²⁺ pump。極度 constrained (LOEUF=0.13)。Usher tissue enrichment=2.92。

高優先

基因 理由
DLG4 (PSD-95) 感覺突觸核心支架。極度 LoF intolerant (LOEUF=0.08)。cerebellum 224 TPM。
LRP6 Wnt/PCP co-receptor。高度 constrained。Polarity 是 stereocilia bundle 排列關鍵。
CRMP1 Under-studied centrosome 蛋白。6/6 全層。Usher tissue enrichment=2.43。
CETN2 纖毛/感覺文獻比例 15.5% (17/110)。centrosome proteomics hit。同家族 CETN3 已有 ciliopathy 報導。
SMAD4 TGF-β/BMP 核心。6/6 全層。調控 hair cell 分化和 Hedgehog signaling。

陽性對照（驗證 pipeline 有效）

基因 已知疾病
SDCCAG8 Nephronophthisis-related ciliopathy, Bardet-Biedl
PKD1 Autosomal dominant polycystic kidney disease

建議下一步

  1. ATP2B2: 查詢是否有 Usher 患者 cohort 中的 ATP2B2 variants；小鼠 deafwaddler 模型已有視網膜表型報導嗎？
  2. PAFAH1B1 / DYNC1H1: 調查 lissencephaly 患者是否有亞臨床聽力/視力退化
  3. CETN2: 在 photoreceptor connecting cilium proteomics 數據中驗證表達
  4. LRP6: 調查 Wnt/PCP 通路其他成員在本 pipeline 中的排名
  5. 補齊 CellxGene 單細胞數據（photoreceptor + hair cell 表達），可大幅提升 retina/inner ear 特異性判斷
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